Naslovnica Impresum Predgovor Sadržaj Pojmovnik Literatura

 

 

Strukturne promjene kromosoma posljedica su loma kromosoma ili grešaka prilikom krosingovera. Nakon loma može doći do ponovnog spajanja, no budući da su to slučajne promjene, malo je vjerojatno da će oba člana homolognog para kromosoma biti zahvaćena lomom na isti način i u isto vrijeme. Posljedica toga je da se strukturne promjene javljaju u heterozigotnom obliku.
Lom može biti kromosomskog ili kromatidnog tipa što ovisi o tome kada se tijekom staničnog ciklusa dogodio (Slika 11.1.). Ako se lom dogodi prije S faze, onda se prilikom replikacije replicira i lom, što nazivamo kromosomskim lomom jer su obje sestrinske kromatide zahvaćene na istom mjestu. Ako se lom dogodi nakon replikacije, onda je to kromatidni lom.

 

Slika 11.1. Kromosomski (lijevo) i kromatidni (desno) lom.

 

KROMATIDNI JEDNOSTRUKI LOMOVI

Ako je lom kromatidnog tipa, prelomljeni krajevi su ljepljivi i mogu se ponovno povezati. Ukoliko se to dogodi nema nikakvih posljedica. Ako se prelomljeni krajevi ne povežu, rezultat su acentrični (bez centromera) i centrični (sa centromerom) fragmenti. Centrični fragment normalno segregira za vrijeme diobe ali nosi deleciju, dok se acentrični fragment gubi tijekom diobe. Nakon diobe stanica kćerka, koja nosi kromosom s delecijom, može pokazivati neke štetne učinke. Ako je deletirani segment velik i nosi važne gene, neravnoteža koja nastaje u stanici s delecijom može biti i letalna.

KROMOSOMSKI JEDNOSTRUKI LOMOVI

Nakon kromosomskog loma dva centrična fragmenta mogu se povezati u dicentrični kromosom, a dva acentrična fragmenta mogu se i ne moraju povezati (Slika 11.2.). Dicentrični kromosom (dicentrik) stvara u anafazi mitoze ili AI most. Taj most uvijek puca na nekom mjestu, zbog sile koja razdvaja polove. Most najčešće pukne tako da jedna stanica ima višak gena (duplikacija), a druga manjak (delecija) što uzrokuje gensku neravnotežu (Slika 11.3.). Neravnoteža koja nastaje kao rezultat loma mosta (duplikacija i delecija) najčešće uzrokuje smrt stanične linije unutar nekoliko generacija.

 

Slika 11.2. Kromosomski lom i povezivanje centričnih i acentričnih fragmenata.

 

 

Slika 11.3. Pucanje kromosomskog mosta uzrokuje duplikaciju i deleciju.

 

11.1. DELECIJA

Nastaje gubitkom kromosomskog segmenta kao posljedica loma (Slika 11.4.). Delecije su obično letalne, čak i u heterozigotnom obliku.
U čovjeka je poznata delecija kraćeg kraka 5. kromosoma zvana Cri-du-chat sindrom (“kri du ša”) – sindrom mačjeg plača (Slika 11.5.). Sindrom karakterizira mentalna retardacija, abnormalnosti lica i glave te karakterističan plač poput mačjeg (Slika 11.6.).
Delecije su prve identificirane strukturne promjene kromosoma (1915. u vinske mušice), letalne su za gamete životinja i čovjeka. Haploidna generacija u biljaka (gametofit) posebno je osjetljiva na delecije.
U čovjeka delecije uzrokuju različite bolesti: Duchenne mišićna distrofija nastaje delecijom segmenta kromosoma X na kojem se nalazi gen za distrofin; retinoblastoma – tumor oka u djece nastaje delecijom kromosoma 13; Wilmsov tumor – tumor bubrega u djece nastaje delecijom kromosoma 11.


Slika 11.4. Delecija nastaje lomom kromosoma i gubitkom segmenta.

 

 

Slika 11.5. Cri-du-chat sindrom; fenotip i kariogram.

 

 


Slika 11.6. Snimke zvuka A) zdravog novorođenčeta, B) mačke, C) novorođenčeta sa sindromom mačjeg plača.

 

11.2. DUPLIKACIJA

Kada je neki segment prisutan više od 2x u diploidnom organizmu to je duplikacija. Nastaje jednostavnom translokacijom (pomak) kromosomskog segmenta na novo mjesto u kromosomu ili kao posljedica pomaka u sparivanju homolognih kromosoma te krosingovera (Slika 11.7.).
Duplikacije utječu na fenotip organizma zbog promjene u genskoj ravnoteži (Slika 11.8.), no manje su štetne od delecija jer nema gubitka genetičkog materijala.
Velika je važnost duplikacija u evoluciji novih gena; kada postoji više kopija nekog gena otvorena je mogućnost mutacije i nastanka novih alela koji kontroliraju nova svojstva (geni za alfa i beta hemoglobin, slika 11.9., protan i deutan geni čovjeka, barr lokus u vinske mušice).

 

Slika 11.7. Duplikacija nakon loma i c.o.

 

 

 

 

Slika 11.8. Duplikacije manjih segmenata kromosoma 15 ne utječu na fenotip (tip 1 i 2) za razliku od duplikacija i inverzija većih segmenata (tip 3) koje uzrokuju manje promjene na licu, ali čitav niz drugih poremećaja.

 

 

11.3. INVERZIJA

Inverzija je promjena u redoslijedu gena koja nastaje nakon dva loma, rotacije segmenta za 180°, te ponovnog spajanja. Kod inverzije nema gubitka niti duplikacije gena, ali zbog inverznog redoslijeda gena u mejozi heterozigota nastaju problemi pri sparivanju homolognih kromosoma. Da bi se homologni kromosomi mogli pariti moraju napraviti inverzijsku omču. Ako u omči dođe do krosingovera nastat će problemi pri odvajanju kromosoma, tako da će 50% gameta biti nefunkcionalno.
Strukturni heterozigot za inverziju (Slika 11.10.) je genetički balansiran (uravnotežen), jer iako je došlo do promjene u redoslijedu gena, broj gena je ostao isti. U ljudi su nosioci heterozigotne inverzije potpuno zdrave osobe, no zbog problema u mejozi smanjeno su fertilni i mogu imati manji broj potomaka.

Značenje inverzija: sprječavanje rekombinacije između prilagodljivih (adaptivnih) kombinacija vezanih gena unutar inverzijske omče (to ne znači da nema c.o. u omči već da su vijabilne samo roditeljske gamete); reguliranje genetičke raznolikosti u prirodnim populacijama.
Prirodna selekcija nastoji izbaciti inverzije ali inverzije manjih segmenata imaju veću šansu da se zadrže u populaciji jer je vjerojatnost krosingovera u inverzijskoj omči manja.

Inverzije dijelimo na:
Paracentrična inverzija – inverzija koja ne uključuje centromer (Slike 11.11.a. i b.).
Pericentrična inverzija – inverzija koja uključuje centromer (Slika 11.12.a. i b.).


Slika 11.10. Inverzija nastaje nakon dvostrukog loma i rotacije segmenta za 180° (A); spermij nosilac inverzije oplodi jajnu stanicu u kojoj homologni kromosom ima normalni redoslijed gena – nastaje zigota koja je inverzijski heterozigot.

 

 

 

Slika 11.11. a. Paracentrična inverzija – inverzijski heterozigot – mejoza.

 

 

 

Slika 11.11.b. Anafazni most kao posljedica c.o. u omči.

 

 

 

Slika 11.12.a. Pericentrična inverzija – inverzijski heterozigot – mejoza.

 

 

 

11.12.b. Pericentrična inverzija: parenje kromosoma i c.o. u omči (A, B); u evoluciji kromosoma (C).

 

INVERZIJE U VINSKE MUŠICE

U nekim populacijama vinske mušice česte su inverzije kromosomskih segmenata određene veličine, koje su sastavni dio nasljednog materijala populacije. Ipak ne dolazi do smanjenja fertilnosti jer u mužjaka vinske mušice nema c.o. pa tako niti redukcije fertilnosti zbog inverzije. U ženki kod kojih dolazi do c.o. također nema smanjenja fertilnosti jer kromatidni most koji nastaje kao posljedica paracentrične inverzije sprječava da dicentrična kromatida uđe u jajnu stanicu. Budući da se niti u mužjaka niti u ženki ne smanjuje fertilnost, inverzije se akumuliraju u populacijama vinske mušice te tako osiguravaju održavanje povoljnih kombinacija gena iz generacije u generaciju.
Aleli koji se nalaze u inverzijskoj omči nastoje ostati zajedno, jer je stopa uspješne rekombinacije unutar omče vrlo mala. To se događa sa tzv. SUPERGENIMA – nekoliko alela (gena) koji utječu na isto svojstvo u određenoj kombinaciji, a važni su za preživljavanje (npr. boja kućice kopnenih puževa, mimikrija u leptira).
Pericentrične inverzije u ljudi zahvaćaju sve kromosome, dok paracentrične inverzije zahvaćaju manje od 10 kromosoma.

Tijekom evolucije određene vrste, inverzije se mogu dogoditi unutar već postojećih što dovodi do složenih preraspodjela gena.Takvi modeli istraživani su na kukcima dvokrilcima analiziranjem modela pruga na divovskim kromosomima žlijezda slinovnica. Budući da neke preraspodjele nastaju inverzijom već postojećih sekvenci, moguće je doznati koja je vrsta evoluirala iz koje.Takve serije događaja mogu se također javiti unutar iste vrste.
Inverzije za posljedicu imaju supresiju c.o., semisterilnost, novi raspored vezanih gena – zbog svega navedenog imaju evolucijsko značenje.

11.4. TRANSLOKACIJA

Premještanje segmenta jednog kromosoma na drugi nehomologni kromosom nazivamo jednosmjerna translokacija.
Izmjenjivanje segmenata dva nehomologna kromosoma nazivamo recipročna translokacija. Nakon recipročne translokacije 4 kromosoma se sparuju u profazi I pa nastaje tetravalent u obliku križa. Prema dijakinezi križ se otvara u prsten, a o načinu segregacije kromosoma ovisi da li će gamete biti funkcionalne (Slika 11.13.). Ako je segregacija nasuprotna sve gamete bit će vijabilne, a ukoliko je susjedna gamete će biti nebalansirane i stoga nevijabilne.

 

Slika 11.13. Recipročna translokacija (gore); gamete nakon segregacije.

 

 

Recipročne translokacije smanjuju fertilnost u strukturnih heterozigota jer mejozom nastaju nebalansirane gamete koje nisu vijabilne ili pak oplodnjom nastaje abnormalno potomstvo.
Recipročne translokacije su evolucijski značajne, jer vežu gene različitih kromosomskih parova te tako sprječavaju njihovu nezavisnu segregaciju; stoga recipročne translokacije zajedno s inverzijama reguliraju model genetičke varijabilnosti u prirodnim populacijama. U nekih biljnih rodova (Rhoeo i Oenothera) recipročnim su translokacijama zahvaćeni svi kromosomi (Slika 11.14.). U roda Oenothera, oblik i veličina kromosoma omogućuju alternativnu segregaciju kromosoma koja dozvoljava stvaranje balansiranih gameta; stoga se recipročne translokacije akumuliraju u prirodnim populacijama.

 

Slika 11.14. Multivalenti kao posljedica složenih recipročnih translokacija u vrste Rhoeo discolor.

 

11.5. TRANSLOKACIJE U LJUDI

Mogu zahvaćati sve kromosome. Osobe koje su nosioci recipročne translokacije (balansirane translokacije) su zdrave, ali smanjeno fertilne. Vrlo su česte recipročne translokacije kromosoma grupe D i G (D/G) (Slika 11.15.).
Nebalansirane translokacije (npr. trisomije) su često povezane s mentalnom retardacijom i brojnim fenotipskim promjenama, a odgovorne su za veliki broj spontanih pobačaja.
Zanimljive su translokacije u žena u kojih se dio kromosoma X premješta na jedan od autosoma što izgleda kao delecija; kada npr. nedostaje dio kraćeg kraka X kromosoma, žena će oboljeti od Duschennove mišićne distrofije koja se puno češće javlja u muškaraca.

 

Slika 11.15. Mejoza u nosioca recipročne translokacije 14/21: mogućnost dobivanja potomaka s Downovim sindromom.

 

Translokacije u ljudi najčešće su povezane s različitim tumorima. Kod kronične mijeloidne leukemije (CML) u leukocitima nalazimo kromosom 22 kojemu nedostaje više od ½ duljeg kraka – to je tzv. “Philadelphia” kromosom (Slika 11.16.). Isprva se mislilo da se radi o deleciji, međutim tehnika kromosomskog pruganja pokazala je da se radi o recipročnoj translokaciji kromosoma 9 (c-abl gen) i 22 (bcr gen). Zbog recipročne translokacije nastaje hibridni gen abl-bcr čijom ekspresijom nastaje hibridni proteinski produkt koji poremeti kontrolu stanične diobe.
Translokaciju karakterističnu za CML nalazimo i u ostalim vrstama leukemije.
Recipročnom translokacijom 8/14 (Slika 11.17.) nastaje Burkittov limfom gdje protoonkogen c-myc translokacijom bude premješten u blizinu regije pojačivača (enhancer) gena za H (engl. heavy – teški) lanac antitijela što pojača njegovu ekspresiju uzrokujući nereguliranu diobu B limfocita.
Vrstu translokacije u kojoj dva akrocentrična kromosoma izmjene svoje duže krakove (q) nazivamo Robertsonova translokacija.

 

Slika 11.16. “Philadelphia” kromosom (preuzeto s: http://wikidoc.org/index.php/Philadelphia_chromosome).

 

 

 

 

Slika 11.17. Burkitt-ov limfom; recipročna translokacija 8/14; c-myc protoonkogen se translokacijom seli u blizinu regije pojačivača gena za H lanac antitijela (preuzeto s: http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/B/BurkittLymphoma.html).

 

 

11. 6. KROMOSOMSKE ABERACIJE I EVOLUCIJA

Kod roda Drosophila paracentrične inverzije i translokacije čitavih krakova kromosoma bile su uključene u diferencijaciju vrsta.
Pericentrične inverzije su važne za pomak centromera što uzrokuje promjenu morfologije kromosoma; metacentričan kromosom postaje zbog pericentrične inverzije akrocentričan) (Slika 11.12.b.).
Duplikacije su važne za nastanak novih gena (u vinske mušice, miša, čovjeka: npr. geni za deuteranopiu i protanopiu tip; geni za globine).
Vrlo često srodne vrste imaju različit broj kromosoma, ali nema razlike u količini DNA; razlog tomu je Robertsonova translokacija (Slika 11.18.) kojom iz dva akrocentrična kromosoma recipročnom translokacijom dužih krakova nastane jedan metacentrični kromosom (time se broj kromosoma smanjuje).
Cijepanje u području centromera metafaznog kromosoma daje dva telofazna kromosoma (Slika 11.19.) što povećava broj kromosoma neke vrste.
Citolozi koji istražuju kariotip određene vrste najčešće broje krakove kromosoma, a ne čitave kromosome radi točnijeg rezultata.

 

 

Slika 11.18. Robertsonova translokacija.

 

 

 

Slika 11.19. Cijepanje u području centromera metafaznog kromosoma daje dva telofazna kromosoma.

 

 

EVOLUCIJA HUMANIH KROMOSOMA

Čovjek i čimpanza imaju zajedničkog pretka što dokazuje i velika sličnost u DNA sekvenci i proteinima. Ipak broj kromosoma se razlikuje (čimpanza 48; čovjek 46) što se pripisuje Robertsonovoj translokaciji koja obuhvaća akrocentrične kromosome.
Ostale razlike u kromosomskim komplementima čimpanze i čovjeka mogu se pripisati pericentričnim i paracentričnim inverzijama.

 

11.7. SAŽETAK